De roman begint in 1873, als de 23-jarige Will Andrews stopt na drie jaar met zijn opleiding aan Harvard. Een lezing van de schrijver Ralph Waldo Emerson, de befaamde transcendentalist, overtuigt Will ervan om westwaarts te trekken op zoek naar avontuur, het echte Amerika – slechts de ongerepte natuur zal het beste in de mens naar boven brengen.

Hij hoopte in de natuur vrijheid en goedheid aan te treffen: “Wat hij zocht, was de bron en behoeder van zijn wereld, een wereld die zich altijd bang van haar bron leek af te keren, er niet naar op zoek ging, zoals het prairiegras om hem heen zijn wortelvezels naar de rijke, donkere vochtigheid stuwde, naar de Vrije Natuur, en zo zichzelf jaar in, jaar uit vernieuwde”.

Will vertrekt en stopt in het verlaten dorp Butcher’s Crossing in Kansas. Het westen waarin Will terechtkomt, bevindt zich in een overgangsperiode. De tijd van de grote bizonkuddes is voorbij, de spoorweg rukt op. Maar bizonleer is nog steeds zeer gewild. Via de huidenhandelaar McDonald komt Will in contact met Miller, een bizonjager die geobsedeerd is door een vallei die zich in de uitlopers van de Rocky Mountains moet bevinden en waar duizenden bizons zouden rondlopen. De naïeve Will besluit een expeditie naar die mythische vallei te financieren, op voorwaarde dat hij ook zelf mee mag. En zo trekt hij naar het westen, samen met Miller, de bizonjager, Schneider, een expert als het op het villen van bizons aankomt, en de oude Charley Hoge, die de ossenwagen met de voorraden bestuurt.

De ervaren jager Miller leidt de expeditie naar een kudde van duizenden bizons in een verstopte vallei. Terwijl Miller als een bezetene in de weer is om elke nog levende bizon te doden, worden de mannen in het nauw gedreven door de snel invallende winter en leert Will meer van zijn land dan hij ooit had kunnen voorzien. Elk aspect van Wills beproeving, van de langdurige paardrijritten over de verlaten prairie en het verbeten slachten van de vele bizons tot de harde overlevingsstrijd in de ruige natuur, is beschreven in de onwaarschijnlijk mooie, sobere en heldere stijl van John Williams.

Net als zijn succesroman Stoner straalt Butchers Crossing, zoals The Times schreef, “een veerkrachtig soort optimisme uit over ons vermogen om iets van waarde te redden uit de onmogelijke omstandigheden van het menselijk leven”.